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在真菌生物碱类杀虫抗生素brevianamides的生物合成机制研究方面取得突破

李盛英教授团队联合美国密西根大学与科罗拉多州立大学在Nature Catalysis发表文章

澳门皇冠金沙官网娱乐-澳门金沙娱乐网站-首页 发布日期:2020年05月19日 14:45 点击次数:

[本站讯]5月18日,微生物技术国家重点实验室(研究院)李盛英教授课题组与美国密西根大学David Sherman教授课题组和科罗拉多州立大学Robert Williams、Robert Paton教授课题组,以及日本北海道大学Hideaki Oikawa教授课题组和熊本大学Sachiko Tsukamoto教授课题组组成的中美日三国联合攻关团队,在真菌生物碱类杀虫抗生素brevianamides的生物合成机制研究方面取得突破,相关研究成果以“Fungal-derived brevianamide assembly by a stereoselective semipinacolase”为题,在线发表于国际催化领域Top期刊《自然·催化》(Nature Catalysis)。李盛英教授、David Sherman教授与Robert Williams教授为该论文的共同通讯作者,澳门皇冠金沙官网娱乐微生物技术国家重点实验室(研究院)为第二通讯单位。

近半个世纪以来,含有双环[2.2.2]重氮辛烷结构单元的真菌吲哚类生物碱因其多样的生物活性、独特的化学结构以及神秘的生物合成机制受到微生物学、生物化学、天然药物化学及有机合成化学领域的广泛关注。尽管许多研究者对该类天然产物的新结构挖掘、生物活性和生物合成进行了大量研究,也陆续报道了一些代表性化合物如杀虫剂brevianamides、兽药paraherquamides、抗肿瘤活性物质notoamides等的仿生全合成,但这些真菌天然产物的生物合成机理,尤其是微生物如何组装产生非对映异构体(diastereomers)和对映异构体(enantiomers)衍生物的分子机制,已然成为天然产物生物合成领域的“圣杯”。

由短密青霉(Penicillium brevicompactum)产生的杀虫抗生素brevianamides是该类真菌生物碱的最早成员和典型代表,其结构中含有双环[2.2.2]重氮辛烷结构和少见的3位螺环吲哚骨架。半个世纪前,美国知名学者Sammes等首次提出双环[2.2.2]重氮辛烷基团可能通过[4+2] Diels-Alder环合反应(DA 反应)产生的生源假说,但是该假说长期以来缺少直接的生物化学证据,成为生物合成领域的著名“悬案”。

本研究团队通过交叉运用微生物遗传学、功能基因组学、生物化学、合成化学、结构生物学与量子化学计算等多种手段,在国际上首次从短密青霉中揭示了brevianamide A的立体选择性合成机制,成功解决了这一“悬案”:发现由细胞色素P450单加氧酶BvnD催化二酮哌嗪环内C-N键的去饱和反应以提供DA反应必需的双烯体(diene),异构酶BvnE催化“频哪醇重排”(pinacol rearrangement)选择性产生DA反应前体,并导致3位螺环吲哚骨架的非对映选择性合成,最终通过自发的分子内DA反应(IMDA)生成brevianamide A与B。

上述研究结果不仅丰富了真菌生物合成酶催化复杂手性成环反应的机制性认识,而且将为未来运用组合生物合成与合成生物技术创造更多的活性吲哚类生物碱结构衍生物奠定理论基础,对于新型生物农药、兽药或人药的开发均具有十分重要的社会经济意义。

该研究工作得到了科技部国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委优青与面上项目、山东省自然科学基金重大基础研究计划及澳门金沙娱乐网站杰出中青年学者基金等经费支持。微生物技术国家重点实验室生命科学共性研究技术平台为本工作中的小分子结构解析提供了重要支持。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41929-020-0454-9


【供稿单位:微生物研究院    作者:杜磊 李盛英    摄影:资料         编辑:新闻网工作室    责任编辑:刘婷婷  】

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